关键词：治愈  癌症  终极疗法  CART CART免疫细胞疗法

背景：癌症一直是困扰人类的巨大难题。虽然随着手术治疗、化疗、放疗等治疗方式的出现，癌症的生存率已经有了很大的改善，但是这些疗法对于解救全球上千万 的癌症患者是远远不够的。随着生物技术的飞速发展，生物治疗在这样紧迫的形式下应运而生，目前已成为癌症治疗领域的第四大疗法。

（一）CAR-T疗法是如何发展起来的？

早在1985年，由于认识到放化疗在肿瘤治疗上的局限性，美国NCI就推出了过继性细胞治疗的临床应用，简称ACT。但很快就发现在临床上这种ACT由于回输的免疫细胞缺乏肿瘤抗原特异性，也就是我们通常说的靶向性，因此没有在临床上起到期望的治疗效果。不 久后，1989年美国科学院院刊(PNAS)上出现了CAR的首次报道，即第一代CAR。当时的思路很简单，就是既然回输的免疫细胞没有靶向性，那么我们 就在T细胞表面去表达一个单链抗体基因，这个单链抗体表达后可以特异性识别肿瘤细胞表面的分子。第一代CAR就被很快投入临床试验，但是令人遗憾的是，第 一代CAR虽然能够看到一些特异性的细胞毒性，但2006年对其进行临床试验总结的时候却发现疗效差强人意。究其原因是因为第一代CAR-T细胞在病人体 内很快就会耗竭，其持久性（persistence）很差，以至于CAR-T细胞还没有来得及接触到大量的肿瘤细胞时就已经凋亡了。事 实上，第一代CAR的这种局限性更早的时候就被科学家们注意到了，因此1998年就出现了第二代CAR，其改进思路就是将T细胞完全活化和生存必须的第二 信号分子（一般是选择CD28或者CD137分子）也组装进CAR里面，这样的第二代CAR在随后的临床试验中产生了意想不到的效果，从2010年起基于 第二代CAR的临床报道屡次引发震动，特别是对于复发性、难治性的ALL病人，其完全缓解率高达90%以上。随后，为了进一步增强CAR-T细胞在体内的 存活，第三代CAR也出现了，就是在第二代CAR的基础上再增加一个第二信号分子，比如将CD28-CD137分子同时组装进CAR里面。